Axel WITSEL est né le 12 janvier 1989 à Liège, dès l'âge de 9 ans il intègre le Club du RSC STANDARD de Liège en provenance du club de Rcs Visé.
C'est au Centre de Formation du Standard de Liège qu'il a acquis le style qu'on lui connaît, un style fait de légèreté, de fluidité, un toucher de balle d'une rare sûreté.
Très vite, il est considéré comme un grand espoir du football belge ce qu'il ne tardera pas à confirmer. Sa polyvalence lui permet d'évoluer comme meneur de jeu, comme milieu relayeur ou sur les flancs.
Dès l'âge de 15 ans il est convoité par le Real de Madrid, Arsenal ou encore Feyenoord mais il décide de poursuivre sa formation au Standard de Liège.
Jeune professionnel, il est suivi par les plus grands clubs, Manchester City, Arsenal, Inter Milan, Manchester United, Marseille, Chelsea, etc...
Le 17 septembre 2006, a 17 ans, il fait ses grands débuts en équipe première du Standard de Liège en remplaçant Steven Defour à la 89ème minute, c'était contre le FC Brussels. 11 jours plus tard il fait ses débuts européens en tant que substitut.
Durant la saison 2007-2008, il fait partie de l'équipe du Standard de Liège championne de Belgique. Il est élu "jeune Pro de l'année" devant ses équipiers Steven Defour et Marouanne Fellaini.
En 2008, ses performances en Coupe d'Europe face à Liverpool, Everton et Seville, ainsi que ses prestations en équipe nationale attirent encore un peu plus l'intérêt des grands clubs.
L'année 2008 sera l'année de la consécration, le 21 janvier 2009 il reçoit le soulier d'or belge devant ses équipiers Milan Jovanovic et Marouanne Fellaini.
Lors de la saison 2008-2009, il marque deux buts décisifs sur pénalty, le premier lors de la dernière journée de championnat, ce qui permettra au Standard de disputer un test-match en aller retour contre le grand rival rsc Anderlecht. Le second en inscrivant le but donnant un nouveau titre au Standard lors de cette confrontation.
Le 13 juillet 2011, Axel Witsel signe un contrat de 5 ans en faveur du club portugais de Benfica Lisbonne et le 3 septembre 2012, c'est le club russe de Zenith Saint Petersbourg qui recrute le joueur pour un contrat de 5 ans également.
Lors du mercato hivernal 2016-2017, Axel Witsel signe un contrat au club chinois de Tianjin Quan jian.
Le 6 août 2018, le Borussia Dortmund paie la clause libératoire de 20 millions d'euros, ce qui permet à Axel Witsel de rejoindre le club allemand alors qu'il lui restait 1 an et demi de contrat. Il marque lors de son premier match officiel contre le Greuther Fürth en coupe d'Allemagne.
Le 6 juillrt 2022 , l'Atlético de Madrid annonce l'arrivée d'Axel Witsel pour 1 an avec option pour une année supplémentaire.